As expectativas são elevadas em torno de um novo composto concebido para baixar as gorduras no sangue associadas a doença cardíaca potencialmente fatal. Num ensaio recente, o fármaco oral TLC-2716 conseguiu reduzir os triglicéridos no sangue em quase 40% e o colesterol remanescente em mais de 60%.
Ensaio clínico de fase 1 com 100 adultos saudáveis
O medicamento foi avaliado num ensaio clínico com 100 adultos saudáveis, com o objectivo de medir o impacto sobre um “interruptor” metabólico activo no fígado e no intestino, implicado na produção e no processamento de gorduras. Por se tratar do primeiro estudo deste tipo em humanos, será necessário realizar testes adicionais antes de qualquer conclusão definitiva.
O ensaio durou 14 dias e foi parcialmente financiado pela empresa de biotecnologia OrsoBio. Os voluntários receberam, uma vez por dia, TLC-2716 ou um placebo.
Da genética humana ao alvo terapêutico: LXRα e NR1H3
Os investigadores começaram por identificar o interruptor metabólico, denominado Receptor X do Fígado α (LXRα), através da análise de grandes bases de dados de genética humana. Em seguida, recorreram à randomização mendeliana - uma técnica robusta para relacionar expressão génica com resultados clínicos - para ligar este alvo a perturbações metabólicas associadas a gorduras no sangue.
No artigo publicado, os autores explicam:
“Confirmámos que uma expressão mais elevada de NR1H3 [o gene que produz LXRα] no sangue provoca um aumento de TG [triglicéridos] em humanos, e que a sua expressão também está associada a HDL-C [o chamado ‘bom’ colesterol] e a marcadores de doença hepática.”
Porque é que as perturbações metabólicas são perigosas
As perturbações metabólicas surgem quando a produção de gordura a partir da digestão ultrapassa a capacidade do organismo para a utilizar. O excesso acaba por aderir às paredes das artérias e formar placas.
Este processo pode conduzir a doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), incluindo doença coronária, e está também ligado a pancreatite aguda e a doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (MASLD) (também conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica).
Evidência pré-clínica e selecção do TLC-2716
A equipa, liderada por Johan Auwerx, biólogo do Instituto Federal Suíço de Tecnologia em Lausana (EPFL), explorou os efeitos de vários compostos sobre NR1H3 utilizando:
- modelos de roedores com doença metabólica;
- organóides de fígado humano doente;
- primatas não humanos.
Entre os compostos testados, o TLC-2716 destacou-se pela capacidade de baixar as gorduras no sangue, o que justificou a passagem para o ensaio clínico de fase 1 em humanos.
Resultados: reduções marcadas em triglicéridos e colesterol remanescente
Ao longo do estudo, as doses diárias de TLC-2716 reduziram a actividade de LXRα no fígado e no intestino, o que se traduziu em descidas relevantes de lípidos no sangue:
- Doses elevadas diminuíram os triglicéridos até 38,5%.
- O colesterol remanescente caiu até 61% após uma refeição.
Importa notar que os participantes começaram o ensaio com níveis lipídicos relativamente normais e não estavam a tomar outros medicamentos para reduzir lípidos.
Os investigadores indicam que “todas as doses de TLC-2716 foram seguras e bem toleradas”.
Vantagens potenciais de um fármaco oral e combinação terapêutica
Segundo a equipa, o fármaco originou “melhorias substanciais no metabolismo lipídico plasmático”. O facto de ser administrado por via oral poderá ser uma mais-valia, apontando-se maior conveniência para o doente, custos potencialmente mais baixos e a possibilidade de combinar com outras terapêuticas de redução de lípidos.
Na prática clínica, doentes com triglicéridos elevados são muitas vezes tratados com abordagens que incluem mudanças de estilo de vida e, conforme o caso, fármacos como estatinas, fibratos ou outras opções hipolipemiantes. Se os resultados se confirmarem em estudos mais longos e em populações de maior risco, o TLC-2716 poderá vir a integrar estratégias combinadas para reduzir risco cardiometabólico.
O dilema dos receptores X do fígado e a selectividade no fígado e intestino
De acordo com um comunicado da EPFL, este trabalho enfrenta um dilema que tem “travado a área durante anos”: como reduzir as gorduras no sangue sem interferir com funções úteis dos receptores X do fígado noutras partes do organismo.
O LXRα controla genes envolvidos na produção e no manuseamento de gorduras no fígado, no intestino e no tecido adiposo, e participa em vias protectoras ligadas ao colesterol. Alterar indiscriminadamente a actividade deste receptor em todo o corpo poderia trazer mais prejuízos do que benefícios.
A chave, portanto, foi desenvolver um composto activo apenas no fígado e no intestino. O TLC-2716 mostrou funcionar, em parte, porque não afectou os receptores X do fígado noutros tecidos.
Essa selectividade foi confirmada antes do início do ensaio, através de modelos animais e de estudos toxicológicos, e também com amostragem intensiva durante vários dias após a administração das primeiras doses baixas aos participantes.
Como o TLC-2716 actua no metabolismo das gorduras
Segundo os autores, o composto actuou em várias frentes:
- abrandou a síntese de gorduras no fígado;
- reduziu a absorção de gordura alimentar;
- aumentou a depuração de gorduras da circulação.
Este conjunto de efeitos é consistente com a diminuição observada em triglicéridos e colesterol remanescente.
Próximos passos: estudos mais longos em pessoas com perfis lipídicos desfavoráveis
Apesar de promissores, os resultados colocam o TLC-2716 ainda numa fase muito inicial de avaliação clínica. O passo seguinte prevê ensaios mais prolongados em pessoas com excesso de peso e obesidade e com mau perfil lipídico, nomeadamente indivíduos com:
- hipertrigliceridemia (triglicéridos em excesso no sangue);
- MASLD (excesso de gordura no fígado).
A equipa considera encorajadores os dados obtidos em voluntários saudáveis, que sugerem que o TLC-2716 poderá trazer benefícios ainda maiores em pessoas com níveis lipídicos mais elevados. Ainda assim, sublinham que estes resultados preliminares “devem ser interpretados com cautela”.
Por agora, os “benefícios metabólicos consistentes” observados no ensaio de fase 1 e em estudos com animais sustentam a continuação da investigação para perceber se o TLC-2716 poderá vir a ajudar no tratamento de doenças cardiometabólicas.
O estudo foi publicado na Nature Medicine.
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