Doença do sono: ESB2 permite ao Trypanosoma brucei manter a capa VSG

A doença do sono e o parasita Trypanosoma brucei

A doença tropical conhecida como doença do sono é causada pelo parasita africano Trypanosoma brucei.

A transmissão acontece através da picada da mosca tsé-tsé e pode provocar vários problemas no sistema nervoso central. Entre as consequências estão alterações do sono, sensação de confusão e coma. A doença também pode ser fatal.

Embora o número de pessoas com a doença tenha diminuído nos últimos anos, continua a afectar centenas de pessoas todos os anos. Existem tratamentos, mas nem sempre estão disponíveis, não são garantidos e podem causar efeitos secundários graves.

A “capa molecular” VSG e o enigma da sua renovação

Há décadas que os cientistas não conseguiam determinar com precisão como é que este parasita evita ser detectado no organismo do hospedeiro - até agora.

Já se sabia que o parasita usa uma “capa molecular”, composta pela glicoproteína de superfície variante (VSG). Esta camada externa é renovada continuamente para escapar à vigilância do sistema imunitário.

O que permanecia por explicar eram os mecanismos biológicos de “fabrico” por trás desta substituição constante do revestimento. Em particular, continuava a intrigar o facto de T. brucei conseguir manter esta parte da sua maquinaria celular tão activa sem sobrecarregar outras funções do organismo.

ESB2: o “triturador molecular” que mantém a produção sob controlo

Uma equipa da Universidade de York, no Reino Unido, identificou uma peça-chave: um “triturador molecular” a que os investigadores deram o nome de ESB2.

Este mecanismo deixa passar as instruções para produzir a capa (na forma de ARN), mas corta as instruções destinadas a outras proteínas que estão a ser produzidas em simultâneo.

"Quando vimos pela primeira vez o triturador molecular localizado ao microscópio, soubemos que tínhamos encontrado algo especial", afirma a microbiologista Lianne Lansink, primeira autora do novo estudo.

Apesar de o parasita precisar, além da VSG, de algumas proteínas auxiliares para sobreviver - por exemplo, para roubar nutrientes ao hospedeiro -, a prioridade é a produção de VSG, e é aqui que o ESB2 se torna decisivo.

Ao posicionar-se no fim da linha de produção celular, o ESB2 consegue gerir de forma cuidadosa e deliberada os níveis de cada proteína ao interceptar moléculas de ARN. Assim, a produção de VSG pode manter-se a toda a velocidade, enquanto se minimiza o desperdício de energia.

"Imagine um triturador molecular instalado dentro da sala de impressão genética, a eliminar selectivamente páginas específicas de um manual à medida que vão sendo impressas", descreve a microbiologista Joana Correia Faria, autora sénior do estudo.

"É uma forma notavelmente eficiente de reduzir a expressão de genes logo na origem."

Como a equipa identificou o ESB2 e o que a sua ausência revelou

Os investigadores chegaram ao ESB2 ao marcarem proteínas no interior das células do parasita e ao determinarem a sua identidade através de espectrometria de massa. Depois de o identificarem, o passo seguinte foi perceber a sua função - e, para isso, editaram geneticamente T. brucei para o remover.

Sem ESB2, os níveis de produção das proteínas auxiliares dispararam, ficando ao nível da VSG. Ficou assim exposto o papel oculto do ESB2 e, agora que os cientistas sabem que ele existe, podem começar a trabalhar em tratamentos que o tenham como alvo.

"Isto sugere uma mudança fundamental na forma como vemos a infecção", afirma Faria.

"A sobrevivência de muitos organismos poderá depender menos de como emitem instruções genéticas e mais de como as destroem logo na origem."

Ao perturbar a actividade do ESB2, futuros tratamentos poderão conseguir destruir T. brucei ao mesmo tempo ou, pelo menos, torná-lo mais visível ao sistema imunitário. Ainda falta caminho até haver terapias deste tipo, mas parte da estratégia do parasita deixou de estar escondida.

A seguir, a equipa pretende observar com mais detalhe o ESB2 e a forma como este identifica diferentes moléculas de ARN, além de investigar algumas das outras proteínas com que interage e de que poderá depender.

"Esta descoberta foi, para mim, um verdadeiro momento de círculo completo", diz Faria. "O mistério de como este parasita consegue a expressão assimétrica do seu manual genético tem sido um caso por resolver no fundo da minha mente desde os meus tempos de pós-doutoramento.

"É a prova do que um laboratório recente e um grupo diversificado de cientistas podem alcançar quando olham para um problema antigo a partir de um ângulo completamente novo."

A investigação foi publicada na Nature Microbiology.