A doença de Parkinson está associada à perda progressiva de neurónios produtores de dopamina numa zona do cérebro essencial para o controlo do movimento. Surgiram agora novos indícios sobre um possível mecanismo por trás dessa destruição: episódios de actividade excessiva e prolongada poderão estar a danificar precisamente as células mais vulneráveis.
O que acontece na substância negra quando a actividade neuronal dispara
Com base em resultados anteriores obtidos em modelos animais - que sugeriam que, à medida que alguns neurónios morrem, os restantes passam a “trabalhar” mais para compensar - uma equipa do Instituto Gladstone para a Doença Neurológica (Estados Unidos) recorreu a ratinhos geneticamente modificados para testar uma hipótese específica: picos intensos de sobrecarga funcional poderão desencadear o dano inicial.
Nos ensaios, os investigadores usaram fármacos para estimular artificialmente os neurónios produtores de dopamina no cérebro dos animais durante vários dias. O padrão observado foi consistente: as células começaram a degenerar gradualmente e acabaram por morrer, sobretudo numa região crítica para o controlo motor chamada substância negra.
Porque morrem as células mais vulneráveis na doença de Parkinson
“Uma das grandes perguntas na investigação sobre Parkinson tem sido por que razão morrem as células que são mais vulneráveis à doença”, afirma o neurocientista Ken Nakamura. “Responder a isso pode ajudar-nos a compreender por que a doença surge e abrir caminho a novas formas de tratamento.”
Ainda assim, como acontece com a morte neuronal em geral, não é totalmente claro se a perda de células sobrecarregadas é um gatilho da doença de Parkinson ou se, pelo contrário, a exaustão dos neurónios é sobretudo uma consequência do processo patológico. É possível que ambos os fenómenos coexistam e se reforcem mutuamente.
Cálcio, metabolismo da dopamina e sinais de stress alterados
Ao analisarem em detalhe os cérebros dos ratinhos, os cientistas verificaram que os neurónios em sobrecarga apresentavam alterações nos níveis de cálcio e também na expressão de genes ligados ao metabolismo da dopamina e à regulação do cálcio.
Numa etapa adicional, a equipa examinou células cerebrais de pessoas com doença de Parkinson em fase inicial e encontrou padrões semelhantes, sobretudo no que diz respeito à regulação do cálcio e à produção de dopamina. A leitura dos autores é que alguns mecanismos saudáveis de resposta ao stress podem estar “atenuados”, como se a capacidade de protecção celular tivesse sido reduzida.
“Em resposta a uma activação crónica, pensamos que os neurónios podem tentar evitar um excesso de dopamina - que pode ser tóxico - diminuindo a quantidade de dopamina que produzem”, explica a neurocientista Katerina Rademacher, do Instituto Gladstone para a Doença Neurológica. “Com o tempo, os neurónios morrem, levando por fim a níveis insuficientes de dopamina nas áreas do cérebro que suportam o movimento.”
Um ciclo vicioso: quando a compensação pode agravar o problema
Os investigadores sugerem que pode estar em curso um ciclo de auto-alimentação: neurónios hiperactivos acabam por morrer e, em resposta, os neurónios restantes aumentam ainda mais a actividade para compensar a perda. A analogia proposta é simples: como lâmpadas que brilham demasiado, aquecem e acabam por fundir.
Como esta hipótese se encaixa com outras explicações já estudadas
Até hoje, foram avançadas várias explicações para a morte dos neurónios produtores de dopamina na doença de Parkinson - desde disfunções nas mitocôndrias (as “centrais energéticas” das células) até à acumulação de agregados proteicos nocivos. Este novo cenário acrescenta mais uma possibilidade ao conjunto e, segundo os autores, merece ser testado com maior profundidade.
Se este mecanismo ajudar a explicar por que a doença se inicia ou por que pode acelerar ao longo do tempo, o passo seguinte será identificar formas de o bloquear ou reduzir.
Implicações terapêuticas: fármacos e estimulação cerebral profunda
“Abre-se a possibilidade entusiasmante de que ajustar os padrões de actividade dos neurónios vulneráveis com fármacos ou com estimulação cerebral profunda possa ajudar a protegê-los e a abrandar a progressão da doença”, afirma Nakamura.
Vale notar que resultados obtidos em ratinhos não equivalem automaticamente ao que acontece em humanos: a intensidade, a duração e o contexto biológico da hiperactividade neuronal podem diferir, e será necessário confirmar de forma rigorosa se o mesmo encadeamento de eventos ocorre no cérebro humano, em diferentes fases da doença.
A investigação foi publicada na revista científica eLife.
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