Nova teoria unificadora pode explicar como o Alzheimer surge no cérebro.

A origem da doença de Alzheimer continua a ser motivo de debate, mas um novo estudo aponta para um mecanismo potencial: a doença poderá surgir quando duas proteínas essenciais disputam espaço dentro das células cerebrais.

A doença de Alzheimer, a forma mais frequente de demência, tem sido associada há décadas à acumulação de duas proteínas no cérebro: amiloide‑beta e tau.

Uma teoria unificadora sobre amiloide‑beta e tau na doença de Alzheimer

O estudo agora publicado liga estas duas linhas de investigação e propõe uma “teoria unificadora” que, segundo a equipa de químicos que a apresenta, ajuda a conciliar ideias que até aqui pareciam contraditórias sobre o que desencadeia o Alzheimer.

Os péptidos de amiloide‑beta são fragmentos pegajosos de uma proteína maior que tendem a agregar-se, formando placas no cérebro de pessoas com Alzheimer. Acredita-se que estas placas possam aparecer cerca de 20 anos antes de surgirem os primeiros sintomas.

Em paralelo, diversos trabalhos sugerem que os emaranhados de tau - nós de proteínas tau mal dobradas que se formam no interior de neurónios doentes - podem refletir melhor o estado cognitivo no Alzheimer do que as placas de amiloide‑beta.

Em condições normais, a tau tem a função de estabilizar os microtúbulos, a estrutura interna que funciona como “andaime” das células. No Alzheimer, porém, a tau descola-se dos microtúbulos, contribuindo para o entupimento e disfunção celular.

Nos últimos anos, estes dois sinais clássicos do Alzheimer têm sido postos em causa, mas continuam a ser um foco central da investigação. A grande questão mantém-se: qual aparece primeiro, que efeitos têm cada um, e se são de facto causas da doença ou apenas consequências dela.

Porque é que amiloide‑beta e tau têm de coexistir no diagnóstico

“Para além de existir demência, um diagnóstico de Alzheimer exige a acumulação de [amiloide‑beta] e de tau no cérebro”, explica Ryan Julian, professor de Química na Universidade da Califórnia, Riverside, e autor sénior do estudo.

“Mas muitos laboratórios concentram-se no papel de uma e ignoram a outra.”

Como a amiloide‑beta compete com a tau nos microtúbulos

Para investigar esta relação, Julian e os seus colegas realizaram uma série de experiências de ligação entre proteínas, centradas em como a amiloide‑beta e a tau interagem nas proximidades dos microtúbulos.

Ao repararem que os péptidos de amiloide‑beta tinham semelhanças, na sequência, com a região das proteínas tau responsável por se ligar aos microtúbulos, a equipa misturou as duas proteínas numa solução, juntamente com tubulina, o “tijolo” de que os microtúbulos são feitos.

“O nosso trabalho mostra que a amiloide‑beta e a tau competem pelos mesmos locais de ligação nos microtúbulos e que a [amiloide‑beta] pode impedir a tau de desempenhar corretamente a sua função”, afirma Julian.

Recorrendo a amiloide‑beta marcada com um rótulo fluorescente, os investigadores conseguiram observar quando os péptidos de amiloide‑beta “roubavam” os locais de ligação normalmente ocupados pelas proteínas tau.

A equipa também tentou “desviar” a amiloide‑beta oferecendo-lhe outra proteína comum, a mioglobina, e verificou que, ainda assim, os péptidos de amiloide‑beta preferiam ligar-se aos microtúbulos. Ou seja, não se tratava de uma ligação indiscriminada a qualquer proteína presente na solução.

Do dilema “ovo ou galinha” à desestabilização do neurónio

Com base nestes resultados, os autores defendem que poderão ter encontrado uma forma de resolver o dilema do “quem vem primeiro” entre os péptidos de amiloide‑beta e os emaranhados de tau - embora seja importante lembrar que as experiências foram feitas com misturas de proteínas purificadas. O comportamento das proteínas dentro das células é consideravelmente mais complexo.

Se os péptidos de amiloide‑beta realmente deslocarem a tau dos seus locais habituais de ligação (como estas experiências sugerem), isso pode ajudar a explicar como a tau passa a formar emaranhados e como os microtúbulos se tornam instáveis, perturbando funções essenciais dos neurónios e, por fim, contribuindo para a morte celular.

“A distinção crucial aqui é reconhecer que a tau não inicia a patologia por si só; torna-se problemática após ser deslocada pela [amiloide‑beta]”, escrevem Julian e colegas no artigo.

Os autores acrescentam ainda que este deslocamento da tau - e a consequente falha dos microtúbulos - poderá ser a principal origem de toxicidade para as células cerebrais, e não necessariamente a acumulação de placas de amiloide‑beta ou emaranhados de tau (ainda que ambos agravem as dificuldades da célula).

“Esta nova hipótese enquadra muitas observações anteriores na literatura e resolve contradições entre as hipóteses convencionais sobre a causa subjacente da doença de Alzheimer”, escrevem também os investigadores.

O que isto muda na leitura de ensaios clínicos e terapias

Esta perspetiva oferece um novo enquadramento para resultados de ensaios clínicos de terapias para Alzheimer que não corresponderam às expectativas e para estudos que observaram que remover placas de amiloide‑beta não parece restaurar funções cerebrais essenciais.

A longo prazo, se estas conclusões forem confirmadas por mais investigação, poderão reorientar esforços na procura de tratamentos eficazes para a doença de Alzheimer, que representa até 70% dos casos de demência e para a qual ainda não existe cura conhecida.

Há também um dado curioso: estudos recentes em animais têm sugerido que o lítio pode ter um efeito protetor, ajudando a estabilizar os microtúbulos.

Deste modo, desenvolver terapias que protejam estes pequenos tubos pode tornar-se uma via alternativa a explorar, em vez de apostar sobretudo em reduzir a acumulação de proteínas - a estratégia dominante na maioria das abordagens terapêuticas existentes para o Alzheimer.

Próximos passos: do tubo de ensaio ao cérebro humano

Um passo natural será testar esta hipótese em modelos que reproduzam melhor o ambiente real do neurónio, avaliando se a competição entre amiloide‑beta, tau e microtúbulos ocorre com a mesma intensidade em células vivas e como varia ao longo do tempo. Confirmar o mecanismo em diferentes fases da doença ajudará a perceber se se trata de um gatilho inicial, de um acelerador do processo, ou de ambos.

Outra implicação relevante é a possibilidade de usar esta “disputa” molecular como guia para novas estratégias de diagnóstico e monitorização: se o dano principal estiver ligado à instabilidade dos microtúbulos, poderá fazer sentido procurar marcadores que reflitam diretamente a integridade do citoesqueleto neuronal, para além de simplesmente quantificar placas e emaranhados.

“O estudo ajuda a dar sentido a muitos resultados que antes pareciam não ter ligação entre si”, conclui Julian.

“Dá-nos uma imagem mais nítida do que pode estar a falhar dentro dos neurónios e de onde poderão começar novos tratamentos.”

A investigação foi publicada na PNAS Nexus.