Organoides da medula espinal aproximam uma terapia para lesões da medula espinal que causam paralisia

Cientistas deram um passo importante rumo ao tratamento de lesões da medula espinal que resultam em paralisia.

Em placas de laboratório, uma equipa da Universidade Northwestern conseguiu produzir pequenos organoides da medula espinal humana. Depois de provocarem lesões nesses modelos e de lhes administrarem uma terapêutica, observaram sinais de reparação e regeneração do tecido.

“Decidimos desenvolver dois modelos diferentes de lesão num organoide de medula espinal humana e testar a nossa terapia para verificar se os resultados se assemelhavam ao que tínhamos observado anteriormente no modelo animal”, afirma o engenheiro biomédico Samuel Stupp.

“Depois de aplicarmos a nossa terapia, a cicatriz glial diminuiu de forma significativa até ficar quase impercetível, e vimos neuritos a crescer, lembrando a regeneração axonal que observámos nos animais. Isto valida que a nossa terapia tem boas hipóteses de funcionar em humanos.”

Porque é que as lesões da medula espinal levam tantas vezes à paralisia

As lesões da medula espinal conduzem frequentemente à paralisia porque as células nervosas danificadas no sistema nervoso central têm uma capacidade reduzida de regeneração. Isso deve-se, em parte, a mecanismos de supressão que travam o crescimento de novos axónios e ao aparecimento de tecido cicatricial difícil de atravessar pelas fibras nervosas.

Trabalhos anteriores de Stupp e da sua equipa permitiram criar um material chamado IKVAV-PA, utilizado para reverter a paralisia em ratinhos com lesões graves da medula espinal. O elemento central desta abordagem são peptídeos terapêuticos supramoleculares - conhecidos como moléculas “dançantes” - capazes de acompanhar o movimento dos recetores nas células nervosas e, assim, estimular o recrescimento dos axónios.

“Tendo em conta que as próprias células e os seus recetores estão em movimento constante, pode imaginar-se que moléculas que se movem mais rapidamente encontrariam esses recetores com mais frequência”, explicou Stupp em 2021. “Se as moléculas forem lentas e não tão ‘sociais’, podem nunca chegar a entrar em contacto com as células.”

Do modelo animal ao tecido humano: organoides e IKVAV-PA

Os modelos em ratinho são essenciais, mas representam apenas uma fase inicial. Apesar de estes pequenos animais constituírem uma plataforma útil para explorar potenciais tratamentos, o passo seguinte mais lógico é avaliá-los em tecido humano - não em pessoas, onde algo poderia correr mal, mas em estruturas cultivadas a partir de células estaminais.

“Um dos aspetos mais entusiasmantes dos organoides é que podemos utilizá-los para testar novas terapias em tecido humano”, diz Stupp. “Fora de um ensaio clínico, é a única forma de alcançar este objetivo.”

Foi exatamente isso que a equipa fez. A partir de células estaminais pluripotentes induzidas, obtidas de um dador adulto, produziram organoides de medula espinal com 3 milímetros de largura e mantiveram-nos em cultura durante vários meses. Ao longo desse período, os organoides desenvolveram grande parte da arquitectura celular característica de uma medula espinal humana, incluindo neurónios, astrócitos e camadas de tecido organizadas.

Quando os organoides atingiram maturidade suficiente, alguns foram seccionados com um bisturi e outros sofreram uma lesão por compressão, semelhante ao trauma por esmagamento que pode ocorrer num acidente de viação. Ambos os tipos de lesão podem culminar em paralisia.

Em todos os casos, os organoides apresentaram morte imediata de células nervosas, formação de cicatrizes gliais - que se desenvolvem em torno do dano no sistema nervoso central - e inflamação, num padrão semelhante ao observado em lesões reais da medula espinal.

“Conseguíamos distinguir entre os astrócitos que fazem parte do tecido normal e os astrócitos na cicatriz glial, que são grandes e muito densamente compactados”, refere Stupp. “Também detetámos a produção de proteoglicanos de sulfato de condroitina, que são moléculas do sistema nervoso que respondem a lesão e doença.”

Resultados: menos inflamação e cicatrização, mais recrescimento nervoso

De seguida, o líquido IKVAV-PA foi aplicado a parte das lesões, enquanto outras receberam um tratamento de controlo que não continha as moléculas dançantes. Nas lesões tratadas, o líquido gelificou de imediato, formando um andaime; ao mesmo tempo, as moléculas ativas favoreceram, química e fisicamente, o recrescimento das células nervosas.

A diferença foi marcada. Em comparação com o grupo de controlo, os organoides tratados exibiram muito menos inflamação e cicatrização e, em paralelo, um recrescimento significativamente superior de células nervosas.

Ainda deverão passar anos até estar pronto para testes em humanos, mas a consistência dos resultados - tanto em modelos de ratinho como em modelos de tecido humano - é extremamente promissora para o desenvolvimento de futuras terapêuticas.

A investigação foi publicada na Nature Engenharia Biomédica.