Uma nova revisão concluiu que os medicamentos concebidos para eliminar a amiloide - uma proteína que se acumula no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer - trazem pouco ou nenhum benefício percetível ao fim de 18 meses.
Este resultado contraria anos de expectativas em torno destes fármacos e obriga a reavaliar o que, na prática, os doentes podem realmente ganhar com eles.
Evidência em ensaios com anticorpos anti-amiloide
A análise reuniu 17 ensaios controlados por placebo, envolvendo 20,342 participantes com queixas ligeiras de memória ou demência ligeira, que receberam um de sete medicamentos ou placebo.
Ao sintetizar esses dados, Francesco Nonino, do IRCCS Institute of Neurological Sciences of Bologna (ISNB), encontrou efeitos tão pequenos que, para os doentes, dificilmente seriam sentidos no dia a dia.
Esse padrão manteve-se apesar de a revisão incluir, lado a lado, medicamentos mais recentes já utilizados em clínicas nos EUA e fármacos mais antigos que tinham falhado.
Ainda assim, o estudo não fecha a questão sobre o que cada medicamento, individualmente, consegue fazer - e é por isso que, a partir daqui, o debate tende a alargar-se.
A importância da amiloide
Estes medicamentos visam a amiloide, um depósito proteico pegajoso associado à doença de Alzheimer, porque durante muito tempo se suspeitou que ajudava a impulsionar a doença.
Cada anticorpo liga-se a essa proteína e assinala-a para remoção, recrutando as células de “limpeza” do cérebro para eliminar as placas.
Mais tarde, o lecanemab - um fármaco que visa e remove a acumulação de amiloide no cérebro - e o donanemab, um tratamento semelhante concebido para limpar esses depósitos proteicos, mostraram desaceleração suficiente para obterem aprovação nos EUA em 2023 e 2024.
Esse percurso ajuda a explicar por que motivo um veredicto agregado parece mais duro do que a narrativa que muitos doentes ouviram quando essas aprovações foram anunciadas.
Riscos de inchaço e hemorragia no cérebro
A revisão é mais severa quando aborda a segurança, porque estes fármacos aumentaram as anomalias imagiológicas relacionadas com a amiloide: inchaço ou hemorragia no cérebro detetados em exames.
Quando os anticorpos removem amiloide das paredes dos vasos sanguíneos, além de a retirarem das placas, vasos fragilizados podem deixar escapar líquido ou pequenas quantidades de sangue.
Aos 18 meses, a síntese dos resultados encontrou mais 107 casos de inchaço por cada 1,000 pessoas tratadas, em comparação com placebo.
A maioria dos episódios observados nos exames não causou sintomas evidentes, mas os autores referiram que a inconsistência na forma como os eventos foram reportados torna incertas as consequências a longo prazo.
Como medir uma mudança com significado
O ponto mais incisivo da revisão não é apenas que as pontuações quase não mudaram, mas que a alteração observada provavelmente foi negligenciável.
Declarações públicas da equipa deixaram claro um problema central: pequenas variações nas pontuações nem sempre se traduzem em melhorias sentidas na vida quotidiana.
“Infelizmente, a evidência sugere que estes medicamentos não fazem uma diferença com significado para os doentes”, afirmou Nonino.
Saber se esta definição de “com significado” será demasiado exigente está no centro das críticas de alguns clínicos.
A controvérsia por detrás das conclusões
Os críticos argumentam que o resultado agregado dilui, no mesmo conjunto, anticorpos mais antigos que falharam e os dois medicamentos atualmente usados em clínicas de memória nos EUA.
Ao combinar um ensaio de lecanemab e um ensaio de donanemab com muitos estudos de fármacos anteriores que não tiveram sucesso, a revisão acaba por avaliar o grupo como um todo, em vez de analisar cada medicamento isoladamente.
“Os medicamentos atualmente aprovados oferecem algum benefício para alguns doentes”, disse Edo Richard, professor de neurologia no Radboud University Medical Center.
Falhas nos dados de longo prazo
A revisão aponta também para uma limitação básica na evidência disponível: a maioria dos ensaios durou apenas cerca de 18 meses.
Como a doença de Alzheimer progride lentamente, um acompanhamento curto pode falhar benefícios tardios - ou danos que só se manifestem mais tarde.
Além disso, a forma como os sintomas foram relatados foi insuficiente, tornando mais claro para o público aquilo que os exames mostravam do que aquilo que os doentes sentiam.
Essa lacuna fragiliza ambos os lados, porque tanto defensores como céticos continuam a discutir efeitos secundários que não foram descritos com rigor suficiente.
Custo e complexidade do tratamento
Mesmo que os benefícios fossem modestos, viriam acompanhados de uma logística pesada, já que estes medicamentos são administrados por perfusão e exigem exames cerebrais repetidos.
Os médicos têm de confirmar a presença de amiloide antes de iniciar o tratamento e continuar a vigiar estas alterações, o que implica mais consultas, mais tempo de equipa e mais acesso a equipamentos de imagiologia.
Esse peso não é distribuído de forma equitativa: as populações dos ensaios eram maioritariamente homogéneas e o modelo de monitorização favorecia sistemas de saúde com recursos muito elevados.
Um medicamento pode estar aprovado e, ainda assim, continuar fora do alcance de muitas famílias, hospitais e seguros públicos.
Para lá da amiloide
A revisão não afirma que a doença de Alzheimer seja intratável; indica, sim, que remover amiloide, por si só, não entregou aquilo de que os doentes precisam.
Essa leitura direciona a atenção para outros alvos no cérebro, incluindo a inflamação - a atividade imunitária que pode lesar tecido cerebral.
Nonino afirmou que o campo precisa agora de outros alvos, e não apenas de formas mais eficazes de remover a mesma proteína.
É possível que futuros medicamentos continuem a atuar sobre a amiloide, mas muitos investigadores já antecipam combinações que ataquem vários processos em simultâneo.
Compromissos na prática clínica
Nada disto transforma as escolhas terapêuticas num simples “sim” ou “não”, sobretudo para quem já está a fazer estes tratamentos.
Os doentes atuais enfrentam um equilíbrio entre uma possível desaceleração pequena, exigências de monitorização bem conhecidas e um risco real de inchaço ou hemorragia.
Para algumas famílias, mesmo um atraso modesto continua a ter valor; outras podem considerar excessivo o tempo passado na clínica e a incerteza associada.
Por isso, a lição mais importante desta revisão pode ser a honestidade - e não o alarmismo - durante o consentimento informado.
Um retrato estreito dos medicamentos atuais para Alzheimer
A evidência disponível desenha um cenário limitado e desconfortável: os fármacos que eliminam amiloide conseguem alterar a biologia do cérebro sem, de forma clara, mudar a vida de um modo que os doentes notem.
Os investigadores continuarão a testar tratamentos mais prolongados e novas combinações, mas os clínicos já têm de explicar que menos placas não significa, necessariamente, dias melhores.
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