Cientistas avançam na terapia genética para a síndrome de Down com CRISPR modificado.

CRISPR/Cas9 modificado pode “desligar” parcialmente a cópia extra do cromossoma 21, abrindo caminho para uma possível terapia cromossómica da trissomia 21

Foi apresentado um novo rumo de investigação que poderá, no futuro, conduzir à primeira terapia dirigida para a síndrome de Down - uma das perturbações genéticas mais frequentes no ser humano. O estudo parte da tentativa de eliminar a causa fundamental do problema: a presença de uma terceira cópia do cromossoma 21, ou trissomia 21.

Neurocientistas de um grande centro médico académico de Boston, que serve de base clínica à Faculdade de Medicina de Harvard - o Centro Médico Beth Israel Deaconess (Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC) - desenvolveram uma abordagem que recorre a uma versão modificada da tecnologia CRISPR/Cas9. Em condições laboratoriais, conseguiram “silenciar” a cópia adicional do cromossoma 21 num número significativo de células. Por agora, trata-se apenas de uma prova de conceito, mas os investigadores encaram-na como ponto de partida para uma futura terapia.

Segundo a OMS e a ONU, a síndrome de Down ocorre com uma frequência de cerca de 1 em cada 700–1000 recém-nascidos em todo o mundo. Na maioria dos casos surge de forma aleatória, embora o risco aumente com a idade materna. Cerca de 95% dos casos estão ligados à trissomia 21 completa, na qual o cromossoma extra está presente em todas as células do organismo.

Atualmente, não existe tratamento que elimine a causa da síndrome. A condição pode ser identificada precocemente durante a gravidez através de rastreio. As pessoas com síndrome de Down apresentam atrasos no desenvolvimento, défices cognitivos ligeiros a moderados e um risco acrescido de doenças associadas, incluindo a doença de Alzheimer. A esperança média de vida é de cerca de 60 anos.

Os investigadores sublinham que a estratégia mais eficaz para uma eventual terapia poderá ser o “desligamento” completo do cromossoma extra. Existe já, na natureza, um mecanismo em que se inspiram: nas mulheres, um dos cromossomas X é inativado durante o processo de inativação do X, regulado pelo ARN longo não codificante XIST. Estudos anteriores mostraram que o XIST pode ser usado para “desligar” a terceira cópia do cromossoma 21. No entanto, os métodos anteriores de edição genética só permitiam introduzir o XIST numa pequena fração de células, o que limitava a eficácia da abordagem.

Segundo a equipa, o CRISPR/Cas9 convencional é eficaz a cortar ADN, mas tem dificuldades em inserir com precisão novos elementos genéticos. Neste trabalho, foi criada uma modificação do sistema CRISPR que aumenta de forma significativa a eficiência de integração do XIST.

Numa série de experiências, foi possível conseguir a inserção do XIST em cerca de 20% das 40% de linhas celulares com trissomia 21. O método atuou apenas sobre uma das cópias do cromossoma 21, o que é importante para reduzir potenciais efeitos adversos. Nessas células observou-se uma supressão parcial da atividade do cromossoma extra.

Os autores referem que o sistema desenvolvido pode vir a tornar-se uma plataforma escalável para a terapia cromossómica da síndrome de Down.

Ainda assim, o estudo é apenas o primeiro passo. Para avançar para a aplicação clínica, é necessário confirmar a segurança do método, incluindo a ausência de efeitos indesejados fora do cromossoma-alvo. Os investigadores admitem que o risco poderá ser comparável ao de outras abordagens baseadas em CRISPR já utilizadas na medicina.

Mesmo uma supressão parcial da atividade do cromossoma extra poderá ter relevância clínica. Investigações adicionais indicam que, para a inativação, poderá bastar uma versão encurtada do XIST, o que poderia simplificar a entrega da terapia, inclusive às células do cérebro.

Neste momento, a equipa está a passar para experiências em ratinhos, onde irá estudar a melhor forma de administração, o tempo de ação da terapia e o seu impacto no desenvolvimento dos sintomas da síndrome de Down. Os resultados irão determinar os próximos passos, até à eventual realização de ensaios clínicos em seres humanos.