A “matéria negra” no seu genoma pode ajudar a descobrir novos tratamentos para doenças.

Apesar das diferenças impressionantes entre as células que formam os olhos, os rins, o cérebro ou até os dedos dos pés, o “plano” de ADN de praticamente todas elas é, na essência, o mesmo. De onde vem, então, tanta diversidade celular?

Cada vez mais, os cientistas reconhecem que muitas das características que definem o que cada célula “é” e “faz” residem num parente próximo do ADN: o ARN.

Durante muito tempo, o ARN foi visto como um familiar bioquímico pouco interessante do ADN. A ideia dominante era simples: o ADN guardava a informação genética e o ARN limitava-se a levá-la até às zonas da célula onde essa informação seria usada para fabricar proteínas - as moléculas que executam a maioria das funções celulares.

O problema é que apenas cerca de 2% do ADN contém instruções directas para produzir proteínas. O restante - sequências que não codificam proteínas - constitui aquilo a que muitos investigadores chamam a matéria escura do genoma, e existe enorme interesse em perceber o que faz. É precisamente aí que reside grande parte do fascínio e do mistério do ARN.

Nessa “matéria escura”, o ADN não codificante é copiado (transcrito) para ARN não codificante. Inclui moléculas de ARN pequenas e longas que nunca são traduzidas em proteína, mas que podem regular o genoma e gerar diversidade celular ao activar ou silenciar genes.

Quando estes ARN com múltiplas funções deixam de estar bem regulados, podem contribuir para um vasto conjunto de doenças humanas.

É por isso que cientistas do ARN, como os da nossa equipa, trabalham hoje para sequenciar todos os ARN humanos no âmbito do Projeto RNome Humano - o equivalente, para o ARN, do Projeto Genoma Humano - com o objectivo de apoiar a saúde humana e melhorar tratamentos de doença.

Modificações do ARN orquestram o destino celular

O ADN descreve como os genes podem dar origem a proteínas; o ARN sinaliza quando e onde essas proteínas são produzidas. Por outras palavras, o ADN funciona como armazenamento de informação, enquanto o ARN actua como acesso e regulação dessa informação.

Existem muitas variedades de ARN, com diferenças de tamanho e estrutura. Algumas formas mais pequenas têm papéis centrais na regulação celular e no desenvolvimento. Além disso, uma parte significativa do ARN transcrito a partir do ADN é processada e modificada depois de ser produzida.

As modificações do ARN são estruturas químicas adicionadas ao ARN que controlam a forma como a informação é transferida. Não são a mesma coisa que as modificações do ADN conhecidas como marcas epigenéticas.

Ao contrário do que pode acontecer com certas modificações do ADN - que podem ser herdadas - as modificações do ARN tendem a surgir como resposta ao estado actual da célula. Por serem mais dinâmicas, podem ter efeitos mais rápidos e intensos na estrutura e na função celulares, incluindo na forma como as proteínas são fabricadas sob diferentes condições.

Em condições normais, por exemplo, determinados padrões de modificação do ARN desencadeiam a eliminação de ARN que codificam (ou ajudam a descodificar) proteínas de resposta ao stresse. Quando a célula entra num estado de stresse, esse padrão é reprogramado, permitindo que essas proteínas se acumulem e apoiem a recuperação celular.

A diversidade química das modificações do ARN também é superior à das modificações do ADN. Para além das variações nos blocos de construção básicos do ARN, existem mais de 50 variantes químicas que, em conjunto, são conhecidas como o epitranscritoma humano numa célula. Em comparação, o número de marcas epigenéticas do ADN é relativamente reduzido.

Colaborações entre o nosso laboratório e outros identificaram níveis aumentados de modificação em tipos específicos de ARN, chamados ARN de transferência (ARNt), que transportam os blocos de construção das proteínas até às estruturas celulares que as montam.

Estas modificações do ARNt podem ser um motor importante do cancro e da resistência à quimioterapia, e também estão associadas a doenças do desenvolvimento e doenças neurológicas.

RNome para compreender saúde e doença

Em comparação com o ADN, o ARN é mais instável, mais diverso do ponto de vista estrutural e tem menos ferramentas dedicadas para estudo e sequenciação. Enquanto o Projeto Genoma Humano mobilizou recursos e métodos para tornar a sequenciação de ADN relativamente acessível, a sequenciação de ARN - e, sobretudo, das suas muitas modificações - continua a ser uma tarefa exigente.

Ainda assim, com os avanços tecnológicos, os investigadores estão cada vez mais capazes de estudar modificações do ARN e de reconhecer o seu potencial para tratar ou prevenir doenças.

As últimas duas décadas de investigação centrada nas modificações do ARN deram origem ao que muitos chamam uma Renascença do ARN, elevando-o a uma das macromoléculas mais atractivas para estudar - e para usar - como base de vacinas e medicamentos.

Aproveitar e compreender a força da “matéria escura” do ARN exige um esforço à escala do Projeto Genoma Humano. Por isso, laboratórios em todo o mundo estão a adoptar novas tecnologias e abordagens para sequenciar todos os ARN, num catálogo abrangente conhecido como RNome.

Para catalogar e definir o ARN e as suas modificações em células saudáveis e doentes, serão necessários avanços adicionais na tecnologia de sequenciação, de modo a conseguir detectar mais do que uma modificação em simultâneo numa mesma molécula.

Uma frente complementar passa por melhorar a integração entre sequenciação, bioinformática e validação experimental: mapear o RNome não é apenas “ler letras”, mas também ligar padrões de modificação a funções concretas, tipos celulares específicos e estados fisiológicos distintos.

Há ainda um impacto directo na medicina de precisão: à medida que compreendermos como o epitranscritoma humano muda entre tecidos e ao longo do tempo, será mais viável desenhar terapias que actuem sobre vias regulatórias do ARN (por exemplo, modulando a estabilidade de determinados ARN ou interferindo com a forma como são traduzidos), com potenciais ganhos em eficácia e redução de efeitos adversos.

Acreditamos que mapas do RNome vão impulsionar novas tecnologias, abrir caminho a descobertas adicionais e oferecer uma via para novos tratamentos, melhorando a saúde humana em grande escala.

Thomas Begley, Professor de Ciências Biológicas, Director-Adjunto do Instituto do ARN, Universidade de Albany, Universidade do Estado de Nova Iorque, e Marlene Belfort, Professora de Ciências Biológicas, Consultora Sénior do Instituto do ARN, Universidade de Albany, Universidade do Estado de Nova Iorque

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