Novo composto simples reverte sintomas de Alzheimer em ratos.

Um novo composto químico revelou potencial no tratamento da doença de Alzheimer. Num modelo da doença em ratos, os resultados foram notáveis, e os bioquímicos responsáveis pela descoberta querem avançar rapidamente para ensaios clínicos em humanos.

Placas de beta-amiloide e o foco do tratamento na doença de Alzheimer

Uma das características mais reconhecidas da doença de Alzheimer é a acumulação, no cérebro, de placas de beta-amiloide. Embora ainda não seja certo se estas placas estão na origem dos sintomas ou se são apenas uma consequência, continuam a ser um alvo central na investigação de terapêuticas.

Tendo em conta que as opções actuais para o Alzheimer se limitam, essencialmente, ao alívio de sintomas, intensifica-se a procura de fármacos que possam actuar nas bases do problema.

Como o composto actua: remoção de iões de cobre das placas de beta-amiloide

O novo composto foi concebido para actuar ao retirar o excesso de iões de cobre das placas de beta-amiloide prejudiciais no cérebro.

“Há cerca de uma década, estudos internacionais começaram a apontar para a influência dos iões de cobre como um agregador de placas de beta-amiloide”, explica a bioquímica Giselle Cerchiaro, da Universidade Federal do ABC (UFABC), no Brasil.

“Descobriu-se que mutações genéticas e alterações em enzimas que actuam no transporte de cobre nas células poderiam levar à acumulação do elemento no cérebro, favorecendo a agregação destas placas. Assim, a regulação da homeostase [equilíbrio] do cobre tornou-se um dos focos para o tratamento da doença de Alzheimer.”

A acumulação de cobre não é um problema universal nos doentes com Alzheimer: alguns apresentam, na verdade, um défice deste metal essencial no cérebro. Ainda assim, nos casos em que existe excesso, há muito que os cientistas suspeitam que devolver os níveis de cobre a valores normais possa ajudar a melhorar certos sintomas, sobretudo os danos cerebrais associados ao stress oxidativo.

Triagem de compostos: iminas, quinolina e o teste in silico

A equipa avaliou, num conjunto de nove moléculas, quais teriam maior capacidade de retirar o cobre das placas no cérebro. Entre os candidatos havia oito iminas (compostos orgânicos com uma ligação dupla carbono–azoto) e um composto à base de quinolina. O primeiro passo foi um ensaio virtual, in silico, que identificou duas iminas (designadas pelos investigadores como L09 e L10) e o composto à base de quinolina (aqui chamado L11) como hipóteses adequadas para tratamento.

A simulação computacional indicou que estes três compostos poderiam atravessar a barreira hematoencefálica (um obstáculo essencial em qualquer terapia dirigida ao cérebro) e, potencialmente, ser administrados aos doentes sob a forma de comprimidos.

Testes de toxicidade em células e resultados em ratos com estreptozotocina

De seguida, células cerebrais de ratinho cultivadas em laboratório foram expostas, durante 24 horas, a cada um dos três candidatos, para avaliar toxicidade. O composto L11 foi o que causou mais danos celulares e apresentou sinais de agravar o stress oxidativo, um resultado desfavorável.

Em contrapartida, L09 e L10 revelaram toxicidade relativamente baixa e, ao mesmo tempo, protegeram os lípidos e o ADN das células contra danos normalmente associados ao stress oxidativo que acompanha a acumulação de beta-amiloide.

Com esta base, os investigadores avançaram para um modelo animal de Alzheimer: ratos foram injectados com estreptozotocina, de modo a eliminar as células beta produtoras de insulina e induzir, no cérebro, a formação de aglomerados de beta-amiloide.

Os ensaios apontaram o composto L10 como o candidato mais forte para futuros testes clínicos em humanos. Além de repor níveis normais de cobre no hipocampo (a região cerebral mais conhecida pelo papel na memória de curto e de longo prazo), o composto reduziu de forma significativa a neuroinflamação e o stress oxidativo. Os ratos tratados com L10 também tiveram um desempenho muito superior numa tarefa de labirinto concebida para avaliar a memória espacial.

Em comparação, L09 e L11 mostraram efeitos bem mais modestos em todas as medidas analisadas.

Cerchiaro e a equipa pretendem avançar para testes clínicos, que permitirão perceber melhor até que ponto esta abordagem pode ser viável para doentes humanos com Alzheimer - estimados em cerca de 55 milhões em todo o mundo.

“É uma molécula extremamente simples, segura e eficaz”, afirma Cerchiaro. “O composto que desenvolvemos é muito menos dispendioso do que os medicamentos disponíveis. Por isso, mesmo que só funcione para uma parte da população, uma vez que a doença de Alzheimer tem múltiplas causas, representaria um enorme avanço face às opções actuais.”

Esta investigação foi publicada na Neurociência Química da ACS.