Mais de 9 em cada 10 casos de doença de Alzheimer poderão estar ligados a variações específicas de um único gene e à proteína que este produz, indica um novo estudo. Os autores defendem que terapêuticas dirigidas a este gene, já bem conhecido, poderão evitar que a doença se desenvolva na maioria das situações.
O gene APOE e o risco de doença de Alzheimer
O gene em causa, o APOE, é há muito associado ao risco de doença de Alzheimer. A novidade deste trabalho está na forma como as diferentes variações do gene foram estudadas e correlacionadas com a probabilidade de desenvolver a doença. A conclusão é que a combinação de APOE com que nascemos pode ser ainda mais determinante do que se pensava.
Uma equipa liderada por investigadores do University College de Londres (UCL) reavaliou as três principais variações do gene APOE: ε2 (associada a um efeito protetor contra o declínio cognitivo), ε3 (tradicionalmente vista como a versão normal ou neutra) e ε4 (já reconhecida por aumentar de forma marcada o risco de doença de Alzheimer).
O que os dados genéticos revelam sobre APOE ε2, ε3 e ε4
Com base em quatro conjuntos de dados genéticos que, no total, abrangiam quase 470.000 pessoas, os investigadores observaram que a ε3 não é, afinal, neutra - podendo ser considerada um fator de risco relevante. Um dos motivos para isto não ter sido destacado anteriormente prende-se com o facto de ser a variante mais frequente de APOE, presente em cerca de três quartos da população.
"Quando consideramos os contributos de ε3 e ε4, podemos ver que o APOE pode ter um papel em quase toda a doença de Alzheimer", afirma o epidemiologista genético Dylan Williams, da UCL.
"A variante ε4 do APOE é amplamente reconhecida como prejudicial pelos investigadores de demência, mas muitos casos não ocorreriam sem o impacto adicional do alelo comum ε3, que tem sido, em geral, interpretado de forma errada como neutro no risco de Alzheimer."
Como as combinações de APOE influenciam a proteína e o cérebro
Cada pessoa herda duas cópias do gene APOE, uma de cada progenitor, o que permite seis combinações possíveis: ε2 / ε2 é a que mais protege contra a doença de Alzheimer, enquanto ε4 / ε4 é a que mais eleva o risco. A maioria das pessoas situa-se entre estes extremos, em função da combinação herdada.
O ponto crucial é que essa combinação de APOE modifica a estrutura e a função da proteína produzida pelo gene. Por sua vez, essas proteínas afetam processos cerebrais já associados à doença de Alzheimer, incluindo a reparação de neurónios, o controlo da inflamação e a eliminação de placas de proteína amiloide-beta.
Os autores sugerem que intervir no próprio gene ou nos produtos proteicos que dele resultam poderá ser uma estratégia para impedir que a doença de Alzheimer surja - aproximando mais pessoas do nível de risco associado a ε2 / ε2.
"Intervir especificamente no gene APOE, ou na via molecular entre o gene e a doença, poderá ter um potencial grande - e provavelmente subestimado - para prevenir ou tratar uma grande maioria da doença de Alzheimer", refere Williams.
"A dimensão em que o APOE tem sido estudado em relação ao Alzheimer, ou enquanto alvo farmacológico, claramente não tem sido proporcional à sua importância total."
Impacto na demência e o papel de fatores ambientais e do estilo de vida
Os resultados podem ter implicações mais amplas para a demência: de acordo com os dados, quase metade de todos os casos de demência poderá ser atribuída a este gene APOE.
Ainda assim, estes riscos genéticos não atuam isoladamente. Outros fatores ambientais e de estilo de vida associados à doença - como obesidade, isolamento social e falta de sono - deverão somar-se ao risco genético através de interações complexas, embora os mecanismos exatos permaneçam desconhecidos.
Mesmo assim, o estudo indica que, quando presentes, APOE ε3 e ε4 exercem uma influência mais forte do que se admitia até agora.
"Sem os contributos de APOE ε3 e ε4, a maioria dos casos de doença de Alzheimer não ocorreria, independentemente de que outros fatores sejam herdados ou vivenciados pelos portadores destas variantes ao longo da vida", afirma Williams, com base nas estimativas populacionais da equipa.
Próximos passos e desafios para terapias dirigidas ao APOE
Os investigadores sublinham que ainda há muito trabalho pela frente caso se avance com abordagens centradas no APOE, porque desenvolver tratamentos que visem genes e proteínas é particularmente difícil - e qualquer forma de terapia génica exige controlo rigoroso e avaliação cuidadosa.
No entanto, estas conclusões podem sinalizar uma mudança importante no rumo da investigação sobre a doença de Alzheimer, área que tem tido dificuldades em alcançar progressos significativos na criação de tratamentos eficazes.
"Em doenças complexas como o Alzheimer e outras que causam demência, haverá mais do que uma forma de reduzir a ocorrência da doença", diz Williams.
"Devemos explorar muitas opções através das quais possamos modificar o risco de Alzheimer e demência, incluindo, mas não apenas, estratégias relacionadas com o APOE."
A investigação foi publicada na NPJ Demência.
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