A perda gestacional continua a ser frequente em todo o mundo. Cerca de 15 por cento das gravidezes conhecidas terminam em aborto espontâneo, embora o total real seja provavelmente muito superior, uma vez que muitas gravidezes se perdem antes mesmo de serem detectadas.
Um aborto espontâneo pode acontecer por múltiplos motivos, mas as alterações cromossómicas são um factor recorrente. Aproximadamente metade dos abortos espontâneos conhecidos no primeiro ou no segundo trimestre resulta de fetos com cromossomas a mais ou a menos.
Aneuploidia e perda gestacional: novas pistas genéticas a partir de embriões de FIV
Num novo estudo, investigadores revelaram informação essencial sobre factores genéticos ligados à aneuploidia - isto é, uma anomalia no número de cromossomas numa célula - uma das causas mais comuns de perda gestacional.
Para perceber melhor as bases da aneuploidia, a equipa analisou dados genéticos de quase 140,000 embriões obtidos por fertilização in vitro (FIV), trazendo novos detalhes sobre como variações genéticas comuns podem aumentar o risco de alguns progenitores para perda gestacional.
“Este trabalho fornece a evidência mais clara até à data das vias moleculares através das quais surge, nos humanos, um risco variável de erros cromossómicos”, afirma o autor sénior Rajiv McCoy, biólogo computacional na Universidade Johns Hopkins.
“Estas observações aprofundam a nossa compreensão das fases mais precoces do desenvolvimento humano e abrem caminho a futuros avanços em genética reprodutiva e cuidados de fertilidade”, acrescenta McCoy.
As anomalias cromossómicas tendem a surgir no óvulo, com uma frequência que aumenta em correlação positiva com a idade da mãe. Embora a idade seja um factor de risco bem estabelecido, os investigadores salientam que a compreensão do contexto genético mais amplo tem sido limitada pela escassez de dados.
Para colmatar essa lacuna, seria necessário analisar um volume enorme de informação genética de muitos milhares de embriões antes de ocorrer perda gestacional, juntamente com dados dos respectivos progenitores biológicos.
“Trata-se de uma característica intimamente ligada à sobrevivência e ao sucesso reprodutivo, pelo que a evolução só permitirá que diferenças genéticas com efeitos pequenos sejam comuns na população”, diz McCoy. “São necessárias amostras grandes para conseguir detectar esses pequenos efeitos.”
Amostra e método: testes genéticos pré-implantação em FIV
Os investigadores recorreram a dados clínicos provenientes de testes genéticos pré-implantação em embriões de FIV, analisando 139,416 embriões de 22,850 conjuntos de progenitores biológicos, com o objectivo de identificar padrões. No total, foram detectados 92,485 cromossomas aneuploides em 41,480 embriões distintos.
“Aqui, a força vem destas dimensões amostrais enormes”, afirma McCoy. “Isso deu-nos a escala e a resolução para descobrir várias das primeiras associações bem caracterizadas entre o ADN da mãe e o seu risco de produzir embriões que não irão sobreviver.”
Principais associações: genes da meiose e da recombinação
A associação mais robusta foi observada em genes que ajudam a determinar a forma como os cromossomas emparelham, recombinam e se agrupam durante a meiose nas linhagens celulares do óvulo.
O estudo concluiu que uma variante do gene SMC1B, que codifica uma proteína que ajuda a manter os cromossomas unidos durante a meiose, esteve associada a contagens reduzidas de entrecruzamentos e a um aumento de aneuploidia meiótica materna.
A análise destacou também associações com vários outros genes envolvidos na recombinação por entrecruzamento, incluindo C14orf39, CCNB1IP1 e RNF212.
“Esta descoberta é particularmente convincente”, diz McCoy, “porque os genes que emergiram do nosso estudo em humanos são exactamente os mesmos que biólogos experimentais detalharam ao longo de décadas como críticos para a recombinação e a coesão cromossómica em organismos-modelo como ratos e vermes.”
A meiose feminina começa inicialmente durante o desenvolvimento fetal, quando os cromossomas emparelham e recombinam, e depois interrompe-se durante anos, até retomar mais tarde na vida, aquando da ovulação e da fertilização.
Segundo os autores, variações genéticas podem provocar problemas durante esse intervalo, levando a cromossomas que se separam com demasiada facilidade e, assim, potencialmente criando as condições para aneuploidia quando a meiose recomeça.
“Os nossos resultados demonstram que diferenças herdadas nestes processos meióticos contribuem para a variação natural do risco de aneuploidia e de perda gestacional entre indivíduos”, afirma McCoy.
Apesar destas conclusões, os autores sublinham que prever o risco individual de perda gestacional continuará a ser difícil, dada a relevância de factores adicionais para além da genética, como a idade materna e exposições ambientais.
Ainda assim, compreender estes determinantes genéticos pode ser útil no desenvolvimento de fármacos e oferece uma base para investigação futura sobre variações genéticas, tanto maternas como paternas, associadas à perda gestacional.
O estudo foi publicado na Nature.
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