Cerca de 10% das pessoas que tomam estatinas para baixar o colesterol desenvolvem dores musculares difíceis de explicar, o que leva muitos doentes a abandonar estes medicamentos potencialmente salvadores de vidas.
Uma equipa de investigação da Universidade de Columbia e da Universidade de Rochester, nos EUA, descreveu agora que os sintomas musculares associados às estatinas (SAMS) - como dores e fadiga - resultam de uma entrada excessiva de cálcio nas células musculares, fenómeno que pode lesar o tecido e, em certas situações, abrir caminho a complicações potencialmente fatais.
Como as estatinas reduzem o LDL e ajudam a travar a aterosclerose
As estatinas actuam ao bloquear uma enzima necessária à biossíntese do colesterol no fígado. Com isso, diminuem no sangue os níveis do chamado colesterol LDL “mau”, ajudando a prevenir uma das principais causas de mortalidade nos EUA: as doenças cardiovasculares, como a aterosclerose, em que se acumulam depósitos de gordura nos vasos sanguíneos.
SAMS, RyR1 e o “portão” de cálcio: o efeito fora do alvo das estatinas
Para além do alvo principal, as estatinas também interferem com moléculas “fora do alvo”, incluindo uma proteína chamada receptor de rianodina 1 (RyR1). O RyR1 é um canal, com forma semelhante a um cogumelo, localizado no retículo sarcoplasmático, uma estrutura em rede que envolve as fibras musculares.
Na prática, o RyR1 funciona como um segurança à porta de um clube: abre ou fecha a passagem que permite aos iões de cálcio entrarem no músculo. Este fluxo de cálcio é essencial, porque é ele que permite mediar as contracções musculares.
O que a crio-EM mostrou sobre a ligação das estatinas ao RyR1
Recorrendo a ratos como modelo, os investigadores observaram com precisão a forma como as estatinas se ligam ao RyR1, usando uma técnica de imagem chamada microscopia crioelectrónica (crio-EM).
A crio-EM consiste em congelar rapidamente amostras biológicas e, depois, bombardeá-las com feixes de electrões. O padrão de desvio dos electrões revela estruturas minúsculas, permitindo aos cientistas produzir imagens 3D muito detalhadas de elementos como proteínas e visualizar as moléculas que as compõem.
Fuga de cálcio, dores e risco de complicações graves com simvastatina
No entanto, fármacos redutores do colesterol como a simvastatina podem manter estes “portões” abertos, permitindo que iões de cálcio escapem para dentro das células musculares. Esse excesso de cálcio pode danificar directamente o músculo ou activar enzimas que o degradam.
Como consequência, utilizadores de estatinas podem sentir dor persistente, fraqueza, sensibilidade ao toque e cãibras. O problema pode ser ainda mais intenso em pessoas com mutações no RyR1, que também podem ter episódios de hipertermia maligna (um sobreaquecimento grave desencadeado por medicação) ou fraqueza no diafragma, o que reduz a função pulmonar e contribui para perturbações respiratórias.
Em situações raras, mas potencialmente fatais, os efeitos adversos das estatinas podem desencadear rabdomiólise, uma síndrome grave em que o tecido muscular se rompe e os seus conteúdos passam para a corrente sanguínea, podendo culminar em insuficiência renal.
Também de forma rara pode surgir a igualmente devastadora miosite necrosante mediada por autoimunidade, uma condição em que o sistema imunitário se volta contra os próprios tecidos e destrói tecido muscular.
A explicação do “portão” de cálcio com fuga pode não justificar todos os casos de SAMS, mas, ao clarificar este mecanismo, pode tornar-se possível identificar pessoas com maior risco de intolerância às estatinas. Só nos EUA, cerca de 40 milhões de adultos tomam estatinas, e aproximadamente 10% dos indivíduos tratados apresentam SAMS.
“Já tive doentes a quem foram prescritas estatinas e que se recusaram a tomá-las por causa dos efeitos secundários”, afirma o autor principal Andrew Marks, cardiologista na Faculdade de Medicina e Cirurgia Vagelos da Universidade de Columbia.
“É a razão mais comum pela qual os doentes deixam as estatinas, e é um problema muito real que precisa de uma solução.”
Os investigadores apontam duas vias promissoras. A primeira passa por reformular as estatinas para que deixem de se ligar ao RyR1, mantendo, ainda assim, a capacidade de inibir a produção de colesterol no fígado.
Em alternativa, quando trataram ratos intolerantes a estatinas com Rycal, uma classe experimental de fármacos usada para tratar doentes com doenças musculares raras, conseguiram fechar os “portões” de cálcio com fuga no RyR1 e evitar a fraqueza muscular induzida pela simvastatina.
Este trabalho foi publicado na Revista de Investigação Clínica.
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