Cientistas reativam gene com 20 milhões de anos para ajudar a combater a gota.

A dor provocada pela gota acompanha a humanidade há, pelo menos, milhares de anos. Ainda assim, investigadores recuaram muito mais no tempo - mais de 20 milhões de anos - para recuperar um gene antigo que poderá vir a ajudar a tratar esta doença e outras condições semelhantes.

O que é a hiperuricemia e como leva à gota

Quando existe excesso de ácido úrico no sangue, este pode cristalizar e acumular-se nas articulações e nos rins. É esse processo que desencadeia a gota e pode também provocar outros problemas, incluindo doença renal e lesões no fígado. Esta sobrecarga é conhecida como hiperuricemia.

O gene uricase: uma peça perdida na evolução (uricase, gota e hiperuricemia)

Um gene chamado uricase pode ser uma parte importante da solução, porque permite produzir uma enzima capaz de reduzir os níveis de ácido úrico. O problema é que os antepassados humanos perderam esse gene há milhões de anos. Perante isso, os biólogos Lais Balico e Eric Gaucher, da Georgia State University (EUA), colocaram uma questão simples: será possível restaurá-lo?

“Sem uricase, os humanos ficam vulneráveis”, afirma Gaucher. “Queríamos ver o que aconteceria se reactivássemos o gene avariado.”

Porque é que os primatas “desligaram” a uricase há milhões de anos

A pressão evolutiva levou à eliminação do gene uricase em várias linhagens de primatas, algures entre 20 e 29 milhões de anos atrás. A hipótese mais aceite é que, nessa altura, ter mais ácido úrico trazia vantagem: ajudava a converter o açúcar da fruta em gordura, o que podia aumentar a sobrevivência durante períodos de escassez de alimento.

Nesse contexto, ter uricase era menos útil, porque a enzima limitava o ácido úrico. Hoje, com a falta prolongada de comida a ser muito menos frequente, esse “benefício” antigo transformou-se num problema: o ácido úrico passou a prejudicar o organismo em vez de o proteger.

Como reconstruíram o gene antigo com CRISPR

Gaucher e Balico recorreram à técnica de edição genética CRISPR para reconstruir uma versão ancestral do gene uricase. Para isso, combinaram: - versões funcionais do gene que ainda existem noutros mamíferos; - modelos computacionais sobre a forma como o gene poderá ter evoluído ao longo do tempo.

Testes em células do fígado e em esferoides 3D

Depois, avaliaram o gene recriado em células humanas do fígado (engenheiradas) no laboratório. As células conseguiram produzir uricase com sucesso. O efeito observado foi o esperado: houve redução do ácido úrico e também diminuição de depósitos de gordura gerados pelo açúcar da fruta.

Resultados igualmente encorajadores foram obtidos em esferoides hepáticos 3D, modelos mais complexos que simulam melhor o tecido do fígado.

“Ao reactivar a uricase em células humanas do fígado, reduzimos o ácido úrico e impedimos que as células transformassem o excesso de frutose em triglicéridos - as gorduras que se acumulam no fígado”, explica Gaucher.

Peroxissomas: um sinal de que a enzima chega ao local certo

A equipa sublinha que ainda é necessário demonstrar este efeito em animais. Ainda assim, um detalhe observado nos testes dá confiança: a enzima uricase encontrou o caminho para pequenos compartimentos celulares chamados peroxissomas. Isto é promissor porque sugere que a uricase está a ser encaminhada para as zonas correctas da célula, onde pode actuar de forma adequada.

Benefícios potenciais além da gota

As vantagens de um tratamento deste tipo podem ir muito além da gota. Níveis elevados de ácido úrico têm sido associados a: - diferentes formas de doença cardiovascular; - hipertensão arterial; - cálculos renais.

“A hiperuricemia é uma condição perigosa”, afirma Gaucher. “Ao baixar o ácido úrico, poderíamos, potencialmente, prevenir várias doenças ao mesmo tempo.”

O que ainda falta provar antes de aplicar em humanos

Apesar do potencial, será necessária muita investigação adicional para perceber como tornar este gene uricase seguro e funcional em pessoas - e, sobretudo, confirmar se uma alteração deste tipo pode ser feita sem interferir com outros processos biológicos essenciais.

Dieta, prevalência e limites dos tratamentos actuais

Estima-se que cerca de 1 em cada 5 pessoas nos EUA tenha hiperuricemia, e a condição pode ser influenciada pela alimentação - por exemplo, carne vermelha e álcool tendem a agravar o problema. Existem tratamentos disponíveis, mas não funcionam para todos e, por vezes, podem causar efeitos secundários indesejados.

“A nossa abordagem de edição do genoma poderá permitir que os doentes vivam sem gota e, potencialmente, prevenir a doença do fígado gordo”, diz Gaucher.

Uma nota adicional: prevenção e estilo de vida

Mesmo que estratégias baseadas em genes como a uricase venham a tornar-se viáveis, a prevenção continuará a ter um papel importante. Monitorizar o ácido úrico, ajustar padrões alimentares e reduzir factores de risco associados pode ajudar a diminuir crises e complicações, sobretudo em pessoas com histórico familiar ou com problemas metabólicos associados.

Próximos passos na investigação

Se os resultados forem replicados em modelos animais e, mais tarde, em ensaios clínicos, esta linha de trabalho poderá abrir caminho a terapias mais duradouras para a hiperuricemia - não apenas controlando sintomas, mas actuando numa causa biológica que os humanos perderam ao longo da evolução.

A investigação foi publicada na revista Scientific Reports.